糖蛋白|打开糖蛋白激素作用机制“黑匣子”( 二 )
【糖蛋白|打开糖蛋白激素作用机制“黑匣子”】这意味着 ， 只有继续解析失活状态下的糖蛋白激素受体结构 ， 才能完整揭示该类受体的激活机制 。虽然激活状态下的解析工作为后续研究奠定了重要基础 ， 但仍然遇到了很多困难 。
“在开展这项研究之前 ， 没有任何单独GPCR的冷冻电镜结构报道 。而糖蛋白激素受体非常不稳定 ， 可能纯化过程中就降解了 。”段佳说 。
团队又尝试了很多办法 ， 但效果并不明显 。他们想 ， 也许在纯化蛋白过程中加入小分子抑制剂能使蛋白更加稳定 。通过这种方式 ， 团队克服了全长失活受体构象高度不稳定的技术难题 ， 并通过扩大数据量 ， 最终解析了失活状态下全长LHCGR的电镜结构 ， 分辨率为3.8埃 。
通过对比激活LHCGR结构 ， 团队发现受体的ECD发生了大约45度偏转 。进一步通过结构分析和功能试验验证 ， 他们最终提出了糖蛋白激素受体激活的“推拉”模型 。“这是第一个全长单独GPCR的电镜结构 。”徐华强说 。
助攻小分子药物研发
近年来 ， 小分子药物研发逐渐表现出巨大优势 ， 也越来越受到患者和市场的青睐 。徐华强表示：“一方面 ， 小分子药物可以口服 ， 减少了患者身体痛苦和心理负担；另一方面 ， 小分子药物可控性和依从性更强 ， 可以做到定时定量 。”
为此 ， 研究人员还解析了处于1期临床试验中的小分子化合物Org43553与LHCGR相互作用的分子细节 ， 揭示了Org43553的结合口袋 ， 为临床开发针对LHCGR、FSHR和TSHR的选择性小分子药物替代激素治疗提供了重要的结构模板 。
实际上 ， 国内外对糖蛋白激素的关注由来已久 。10年前 ， 徐华强团队就开始研究糖蛋白激素受体结构 ， 但受限于当时的结构解析技术 ， 研究仅开展两年便被迫搁置 。
两年前 ， 徐华强团队联合合作者重启该项目 。在他看来 ， 研究之所以成功 ， 除了冷冻电镜技术的进步 ， 还得益于上海药物所的技术和平台支撑、不同方向团队的精诚合作 。
“糖蛋白激素受体结构解析只是第一步 ， 也是最关键的一步 。虽然糖蛋白激素作用机制在整个家族是通用的 ， 但与受体之间也存在特异性 ， 仍然需要结构生物学来解答 。此外 ， 我们还希望进一步解析FSH和TSH等受体结构 ， 揭示不孕不育、甲亢或甲减等疾病的分子机制 ， 为治疗相关疾病药物的研发提供结构基础 。”徐华强表示 。
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