征和二年(公元前91年)，发生了著名的巫蛊之祸 。皇后卫子夫、太子刘据被苏文、韩说、江充等人诬陷用巫蛊暗害汉武帝 。太子刘据无法申辩清白，于是起兵诛杀江充等人，汉武帝误以为刘据谋反，就发兵镇压 。太子刘据兵败逃亡，最终自杀，而皇后卫子夫为证清白，也先于太子自杀 。
此后真相大白，汉武帝悔之晚矣 。晚年丧妻丧子，并且都是自己逼死的，汉武帝深受打击 。太子(也是长子)死了;次子也英年早逝;三子燕王刘旦上书汉武帝，请求进京担任皇宫护卫，希望被立为太子，惹得汉武帝大怒，当即杀了刘旦派来的使者，并削其封地;武帝四子刘胥奢侈玩乐，也不成大器;五子刘髆是李广利的外甥，征和三年(公元前90年)，李广利和丞相刘屈氂谋立刘髆为太子，事发后李广利投降匈奴，刘髆就此与太子之位绝缘;算来算去，汉武帝只好寄希望于剩下的第六子(也是最小的儿子)刘弗陵 。
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但刘弗陵只有八岁，而皇后已死，刘弗陵的生母也因犯错被汉武帝训斥以致忧愤而死(也有一说是，汉武帝怕女主干政，而赐死了她)，幼年即位，无人抚养教导，这是个大问题 。汉武帝看霍光在自己身边兢兢业业，入宫禁二十多年，未曾犯过一次错误，非常可靠，就想对他委以重任 。
汉武帝令画师画了一副《周公辅成王朝诸侯图》(即周公抱着小成王，接受诸侯朝见)，赐给霍光，暗示他准备辅政 。后元二年(公元前87年)春，汉武帝重病 。霍光哭着问：“如果有了意外，该谁继承皇位?”汉武帝说：“难道你还不明白那副画的意思吗?立小儿子，你担当周公的职务 。”
不久，汉武帝驾崩，遗诏霍光为大司马、大将军，与金日磾(jin mìdī)、上官桀、桑弘羊一同辅佐时年八岁的刘弗陵(汉昭帝) 。此后近二十年，霍光一直是大汉王朝的实际掌舵人，辅佐汉昭帝、汉宣帝打造了后世称颂的“昭宣中兴”局面 。
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