■采访人员 李晨
胰腺癌被称为“癌症之王”，是一种最依赖KRAS基因突变的肿瘤 。如何开发有效的KRAS抑制剂，是临床药物治疗上的迫切需求 。
日前，《细胞—发现》在线发表了清华大学药学院教授张永辉团队和湖北大学生命科学学院教授郭瑞庭团队的合作研究成果 。他们发现了一款靶向KRAS-G12D的长效抑制剂，并通过晶体学研究揭示其独特的双态靶向结构基础 。这为抗胰腺癌药物研发提供了新思路 。
挑战“不可成药”魔咒
“尽管现代医学的发展使很多癌症可控甚至治愈，但胰腺癌由于难诊断、难治疗，成为科学家尚未攻克的癌症之一，因此被称为‘癌症之王’ 。”论文通讯作者张永辉在接受《中国科学报》采访时说，胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，也是实体瘤中致死率最高的癌症类型之一 。
可以说，胰腺癌是最依赖KRAS基因突变的肿瘤类型之一，约90%的肿瘤中携带着KRAS基因突变 。KRAS蛋白能给予细胞指令促进其生长或分裂 。如果因为遗传物质突变导致KRAS蛋白在某些细胞中过度激活，这些细胞就会不受抑制地进行分裂，这就是癌症的开始 。
KRAS基因来自于著名的RAS家族，这个家族中的NRAS、HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近1/4，几乎覆盖了所有癌症类型，每年在全球造成100万人死亡 。其中，KRAS突变占所有RAS突变的85%，是最常见的致癌基因 。而胰腺癌的KRAS突变亚型中，G12D最为普遍，约占胰腺癌的36% 。因此，临床上迫切希望开发出有效的KRAS-G12D抑制剂 。
然而，笼罩在KRAS基因突变上空的是“不可成药”“无药可靶”的魔咒 。
论文共同通讯作者郭瑞庭解释道：“我们在药物研发时，会仔细观察靶标蛋白的结构，寻找能结合两个关键位点的化合物 。具有‘深口袋’结构的靶标蛋白是比较理想的，使药物进入其中，并与多个位点结合，从而发挥药效 。”
然而，KRAS蛋白体积小、表面光滑，像一个闪亮光滑的小球，缺乏传统小分子药物可以结合的“深口袋”结构，一度被认为是“不可成药”的靶标 。此外，它在激活状态下与三磷酸鸟苷（GTP，细胞中的能量载体之一）结合紧密，增加了抑制处于激活状态下的KRAS蛋白的难度 。
挑战KRAS-G12D“不可成药”的魔咒，是摆在科学家面前的一道难题 。
一座设计精巧的盐桥
“胰腺癌常见的致癌性KRAS-G12D突变体抑制剂的研发一直进展不佳 。”张永辉说，最近的研究探索了多种靶向KRAS-G12D的方法，可是这些分子都不能有效靶向KRAS-G12D 。
不久前，美国安进公司开发了针对KRAS-G12C的抑制剂，它可以共价结合KRAS突变体第12位上的半胱氨酸C12 。该抑制剂已经获得美国食品药品监督管理局批准，可用于治疗携带KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌患者 。这让科学家看到了研发胰腺癌KRAS成药的希望 。
为了进行精准的药物设计，他们首先弄清了KRAS-G12D的三维结构 。
【盐桥|“盐桥”牵线：围剿“癌症之王”】“我们仔细研究了KRAS-G12D的晶体结构 。假设突变体第12位天冬氨酸的羧酸基团在生理条件下脱去质子，这个时候我们就可以引入烷基胺基团，该基团与羧酸部分形成‘盐桥’的相互作用 。这种强的盐桥相互作用，本质上与前面提到的KRAS-G12C抑制剂和半胱氨酸之间的共价作用是类似的 。”郭瑞庭介绍 。盐桥即离子键，指带相反电荷离子之间的相互作用 。基于盐桥的策略，他们设计合成了一系列化合物，利用核苷酸交换、ITC分析、抗细胞增殖实验对其体外活性进行了表征，最终层层筛选得到两个优势化合物——TH-Z827和TH-Z835 。
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