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研究人员|肿瘤消失了！胰腺癌治疗有望破局


研究人员|肿瘤消失了！胰腺癌治疗有望破局
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在这个胰腺肿瘤中 ， T细胞（粉红色）已经浸润肿瘤细胞（绿） 。图片来源：麻省理工学院/William Freed-Pastor
胰腺癌是美国第三大致命癌症 ， 每年约有6万美国人罹患此病 。确诊后 ， 只有不到10%的患者能存活5年 ， 甚至侵袭性最强类型的患者5年生存率仅为1% 。其中 ， 胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的类型 ， 也是各类实体瘤中最为凶险的癌症之一 ， 有“癌症之王”之称 。
长期以来 ， 研究人员一直在寻找减缓或阻止胰腺癌生长和扩散的方法 ， 但化疗、免疫疗法等均效果有限 。目前转移性胰腺癌的标准治疗为化疗组合 ， 但客观缓解率只有23% 。不过 ， 8月以来陆续刊登的几篇论文 ， 或许有望突破胰腺癌治疗困局 。
组合用药有了新希望
胰腺导管腺癌因其肿瘤异质性、高度的结缔组织成形性和免疫抑制性肿瘤微环境 ， 对目前的治疗具有极强的耐药性 。
实际上 ， 人体的免疫系统含有T细胞 ， 它们可以识别并摧毁表达癌蛋白的细胞 ， 但大多数肿瘤会产生一种高度免疫抑制的环境 ， 使这些T细胞失效 ， 从而帮助肿瘤存活 。
免疫检查点疗法的工作原理就是去除这些“刹车” ， 使T细胞恢复活力 。有一类免疫治疗药物已经在治疗多种癌症方面取得了成功 ， 它针对的是PD-L1（一种关闭T细胞的癌症相关蛋白）和PD-1（一种PD-L1结合的T细胞蛋白）之间的相互作用 。但免疫检查点疗法在胰腺癌治疗领域遭遇了失败 。
一些研究人员假设 ， 失败原因可能是胰腺肿瘤不表达那么多的癌蛋白 ， 即新抗原 。这将减少T细胞的攻击目标 ， 因此即使T细胞受到检查点抑制剂的刺激 ， 它们也无法识别和摧毁肿瘤细胞 。
美国哈佛医学院教授卢坤平、周小珍等人将重点放在了脯氨酸异构酶Pin1上 。Pin1通过影响其他蛋白的结构和磷酸化 ， 调节很多与细胞周期有关的重要蛋白 ， 其信号传导的失调对多种癌症以及阿尔茨海默病的发展产生影响 。
研究人员发现 ， Pin1在胰腺导管腺癌患者的癌细胞和癌症相关成纤维细胞中都有过量表达 ， 并且Pin1高表达与患者的不良生存率相关 。在多种胰腺癌模型小鼠中 ， 研究人员使用临床上已开发的Pin1抑制剂 ， 与免疫疗法PD-1抑制剂、化疗药物吉西他滨协同作用 ， 结果显示可以消除或持续缓解小鼠体内的肿瘤 。8月12日 ， 相关论文刊登于《细胞》 。
研究人员表示 ， 在引入两种致癌基因Kras和p53突变的胰腺癌小鼠模型中 ， 如果仅用吉西他滨和PD-1抑制剂治疗 ， 大部分小鼠在3个月内死亡 。然而 ， 加入Pin1抑制剂后显著提高了生存率 ， 70%的小鼠在治疗后至少存活6个月 ， 并且体内的肿瘤消失了 。
原因可能是 ， 靶向Pin1可以同时阻断多条癌症信号通路 ， 并且通过作用于癌症相关成纤维细胞 ， 解除肿瘤微环境的免疫抑制性 。此外 ， 靶向Pin1还可以诱导癌细胞多表达PD-1配体PD-L1 ， 以及细胞摄取吉西他滨的转运蛋白ENT1 ， 让癌细胞更容易被消灭 。
另一种针对胰腺癌耐药性的组合用药方案也取得了不错的结果 。
《中国科学报》在麻省理工学院获悉 ， 在小鼠胰腺癌模型研究中 ， 该机构研究人员发现 ， 大多数胰腺癌细胞表达一种叫做CD155的蛋白质 ， 它激活T细胞上一种叫做TIGIT的受体 。当TIGIT被激活时 ， T细胞进入一种被称为“T细胞衰竭”的状态 ， 在这种状态下 ， 它们无法攻击胰腺肿瘤细胞 。研究人员观察到大约60%的患者存在TIGIT表达和T细胞衰竭 ， 而且肿瘤细胞中CD155的水平很高 。

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