药物|肿瘤靶向药物治疗，“合成致死”疗法能否再下一城？
近日，首药控股宣布其新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动 。一时间将大众的注意力吸引到基于合成致死理论的WEE1抑制剂上，上一个基于该理论的成功商业化药物是大名鼎鼎的PARP抑制剂（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，PARPi） 。随着PARPi在卵巢癌、三阴性乳腺癌（TNBC）等癌种的成功拓展，业内对合成致死理论的热情近年来开始不断高涨 。
2021年4月，诺华与针对DNA损伤应答的公司Artios Pharma达成一项将合成致死与靶向放射治疗相结合的协议，合作金额超13亿美元 。
2020年8月，吉利德与“合成致死”平台公司TangoTherapeutics达成进一步超60亿美元的战略合作，合作开发“合成致死”新靶点，这是双方继2018年的近17亿美元合作后的再次加码 。
2020年5月，百时美施贵宝与“合成致死”精准疗法公司Repare Therapeutics达成近38亿美元的合作，双方合作开发“合成致死”新靶点 。
……
今天，我们把视线移至已有产品成功商业化运作的“合成致死”理论赛道，并就PARP抑制剂WEE1抑制剂、PRMT5/MAT2A抑制剂等三类抑制剂的机理及在研产品进行汇总，供大家参考 。
1、合成致死理论
合成致死（Synthetic lethality）理论由来已久，通俗来讲，指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象 。概念最早可以追溯到1992年，美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有pd和 Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡[1] 。1946年，西奥多·多布赞斯基正式提出“合成致死”概念[2]，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用 。
科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合，如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B，使两者都失活，而健康的体细胞因为有正常的基因A，能够保证正常的生理功能的表达，不会受到药物的伤害，从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞 [3] 。
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基于合成致死原理的肿瘤治疗
原理很简单，但难点相信大家也能想得到 。没有技术的突破，你很难找到合适的成对存在的合成致死基因 。犹如好的逗哏必须得有好的捧哏才能合演一场成功的相声 。突破在于PARP与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇，促进了PARP抑制剂的成功商业化上市，并在卵巢癌领域获得巨大成功，由此开启了基于“合成致死”理论进行药物开发的热潮 。
2、PARP抑制剂概况
PARP与BRCA
在介绍PARPi之前，首先得介绍下PARP与BRCA的基本概念 。PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用 。BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，包括BRCA1及BRCA2 。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加，从而显著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症（胰腺癌、子宫内膜癌、腹膜癌及宫颈癌等）的风险 。在人体内，BRCA可与PARP共同作用于同源重组（HR）修复通路，这种双保险组合，可以有效保证体内DNA复制的正确性 。但部分癌细胞，BRCA基因会突变，此时，人类如若开发出能够抑制PARP的药物，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效 。特别是对于携带BRCA突变的肿瘤细胞，理论上对PARP抑制剂的敏感度会更高 。
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BRCA和PARP的合成致死示意图
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