药物|肿瘤靶向药物治疗，“合成致死”疗法能否再下一城？( 二 )
已获批PARPi
目前，已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利，将这几款PARPi在卵巢癌领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下：
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来源：NMPA、FDA、各公司官网
目前，奥拉帕利和尼拉帕利的适应症已经进入国家医保乙类目录，更好的惠及卵巢癌患者 。同时，正如前文所说，PARPi不仅局限于卵巢癌领域，恒瑞已经针对氟唑帕利开展了26项临床研究，涉及小细胞肺癌、实体瘤、复发转移三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌、晚期胃癌等，其中4项进入III期临床 。另外，豪森药业的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利正处于上市申报阶段 。此外，国内英派药业、君实生物、迪诺医药、青峰药业等的PARP抑制剂也分别进入临床III、II期 。国内PARP抑制剂竞争日显白热化，也足见基于合成致死原理进行研发的抗肿瘤药物的威力，也期望能够在其他的靶点上重塑PARPi的辉煌 。
3、WEE1抑制剂概况
2021年7月8日，首药控股方面宣布，其研发管线中的新一代WEE1选择性抑制剂SY-4835的临床I期试验正式启动 。SY-4835是首药控股自主研发的具有完全知识产权的1类小分子创新药，它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂，可用于治疗多种难治性的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫浆液癌等 。目前在WEE1抑制剂上，国内鲜少有企业布局，除了首药控股外，还有英派药业、迪诺医药等 。
WEE1与TP53
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TP53 与 WEE1合成致死效应
WEE1 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可通过磷酸化 CDK 的 Thr14 和 Tyr15 位点来抑制 CDK 激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂 。与 WEE1 形成合成致死效应的搭档是大名鼎鼎的 TP53 。对于TP53，相信大家并不陌生， TP53 基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子 。正常情况下，当细胞的DNA受损时，P53蛋白会阻止细胞增殖而停止于G1/S期，直到损伤修复好后才能进入G2期，如不能修复则促进细胞凋亡 。因此，TP53属于抑癌基因的范畴，在多种恶性肿瘤中会发生TP53突变，理论上，抑制WEE1，能够在多种癌症上显示抗肿瘤活性 。
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WEE1 在 G2/M 检查点中作用的示意图
WEE1抑制剂在研项目汇总
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PARPi和WEE1抑制剂与化疗的增敏探索
目前，临床有多款 WEE1 抑制剂在研，进展最快的是 Adavosertib（AZD1775） 。
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数据来源：医药魔方
Adavosertib在妇瘤领域中的浆液性子宫癌（USC）中效果非常不错 。
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USC非化疗药物数据对比
普通化疗对USC疗效较差，近年来，Her-2靶向治疗，抗血管生成药，酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合，以及我们今天所介绍的WEE1细胞周期调节剂，在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据 。然而 Adavosertib 单药或联合用药均出现频率较高的不良事件，主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件, 对于Adavosertib 进一步的拓展蒙上了阴影 。
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