瘦素的英文Leptin来自希腊语Leptos，意思是“瘦”，这个名词很容易让人联想到它是肥胖的终结者 。 然而吊诡的是，从上世纪90年代早期发现瘦素至今，已过去近二十年，它居然仍未被开发成一种新型减肥药 。 那么瘦素是什么？它真能减肥吗？它的应用前景到底怎样？
【瘦素的发现】
在20世纪60年代，美国杰克逊（Jackson）实验室的科学家道格拉斯?科尔曼（Douglas Coleman）曾做了一个著名的实验 。 他把一种ob/ob小鼠（遗传表型为肥胖，食欲亢进，并有糖尿病症状）与另一种db/db小鼠（遗传表型为糖尿病，胰岛素抵抗，并有肥胖，食欲亢进）联体，通过血液交叉循环，使两只小鼠共享血液中激素 。 结果发现ob/ob小鼠进食减少，体重下降，而db/db小鼠没有任何变化，照样吃个不停 。 显然db/db小鼠血液中某个调节因子抑制了ob/ob小鼠的食欲，而ob/ob小鼠血液中则没有抑制db/db小鼠食欲的因子 。 于是Coleman推测，小鼠体内应该有一种食欲抑制因子以及识别该因子的受体 。 ob/ob小鼠缺乏食欲抑制因子，所以食欲亢进、身体肥胖；db/db小鼠虽然不缺乏食欲抑制因子，但识别该因子的受体异常，所以仍然食欲亢进、身体肥胖 。 限于当时的技术水平，Coleman等人没有弄清该食欲抑制因子 。
从80年代开始，美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）的杰弗理?弗理德曼（Jeffrey M. Friedman）及中国复旦大学毕业的张一影（音译，Yiying Zhang）等继续Coleman的工作，并最终取得突破性进展 。 他们于1994年在Nature发表论文，介绍利用定位克隆技术（Positional cloning）从ob/ob小鼠中成功克隆到肥胖基因（Ob gene），并公布了人类同源序列和预测的蛋白质序列，这项成果为人类肥胖和能量代谢研究带来革命性改变 。 随后，Friedman把ob基因的蛋白质产物命名为瘦素（Leptin） 。
1995年，Halaas等利用DNA重组技术，在大肠杆菌中合成出ob基因的表达产物Leptin——一种由146个氨基酸残基组成的长链螺旋状蛋白质分子，分子量16KD，有显著降低动物采食量和体重的作用 。 该成果发表在当年的Science上 。
也在1995年，通过研究db/db小鼠，瘦素受体（Leptin receptor, OB-R）基因被Tartaglia等发现，并确定该受体位于下丘脑腹侧核 。 而db/db小鼠的高瘦素血症及瘦素抵抗正是由于OB-R基因突变造成的 。 后者产生一种异常的瘦素受体，可以与瘦素结合，但不能将信号传递至细胞内发挥应有的作用 。 该成果发表在当年的Cell上 。
至此，科学家们从分子水平完美地证明了Coleman的猜想，发现了控制人类食欲及体重的一个重要分子信息通路，肥胖研究进入了黄金时代 。
【瘦素与肥胖】
研究证实，瘦素主要由脂肪细胞产生，作为一种信号分子进入血循环，通过血脑屏障后与分布于下丘脑上的瘦素受体结合，影响摄食行为、调节能量代谢，被认为是身体脂肪存储量的负反馈信号 。 例如，当身体脂肪过多时，血液中瘦素水平上升，一方面刺激下丘脑控制摄食行为的神经核团，使个体食欲降低，摄食减少；另一方面使交感神经兴奋，加强脂肪酸氧化，消耗身体脂肪 。 人们也观察到，ob基因突变的ob/ob小鼠食欲旺盛，极度肥胖，而补充瘦素后，它们的食欲、体重很快下降 。 由此推断，人类肥胖可能也是由于ob基因缺失或突变，以致瘦素产生不足 。 1997年，剑桥大学Montague等首次报道了2例ob基因突变而发生严重肥胖的儿童，他们血清瘦素水平很低，食欲亢进 。 该报告发表在当年的Nature上 。
然而，随着观察范围扩大，研究人员发现人类肥胖者中ob基因缺失或突变情况十分罕见，至今只发现10多个病例，绝大多数肥胖者体内的瘦素水平普遍不低于正常 。 问题来了，瘦素由脂肪细胞产生，有降低食欲、增加能量消耗、使体重下降的作用，如果这些肥胖者没有ob基因缺失或突变，那么随着身体脂肪量增加，瘦素产量应该同步增加，为何他们体重未得到控制呢？进一步研究证实，他们体内存在瘦素抵抗（Leptin resistance），即瘦素的生物功能失效 。
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